在臨床試驗(yàn)的發(fā)展過程中，通過開展隨機(jī)臨床試驗(yàn)收集試驗(yàn)數(shù)據(jù)，評價藥品或治療方案的療效和安全性。為了得到準(zhǔn)確可靠的試驗(yàn)結(jié)果，需要在臨床試驗(yàn)的不同階段遵循藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP）原則。臨床試驗(yàn)過程包括方案設(shè)計、項(xiàng)目執(zhí)行、數(shù)據(jù)收集、統(tǒng)計分析、結(jié)果解釋和總結(jié)報告幾個階段。在實(shí)際臨床試驗(yàn)中，盡管遵照GCP原則執(zhí)行，但仍不可避免的有一些爭議存在。從根本上說，這些爭議的存在根源于評價臨床治療的臨床研究者（研究者和申辦者）、生物統(tǒng)計學(xué)人員和審評人員觀察的立場和角度不同。本文簡要介紹了常見的一些爭議問題，包括此爭議產(chǎn)生的背景，對臨床試驗(yàn)可能的影響，以及可能的解決方法等。

　　一、臨床評價的統(tǒng)計學(xué)假設(shè)

　　臨床試驗(yàn)中療效評估通常有三種假設(shè)檢驗(yàn)類型：優(yōu)效檢驗(yàn)（S）、非劣效（N）和等效檢驗(yàn)（E）。一般臨床試驗(yàn)是為了在80%的可信度下，證明組間有顯著性差異（α為5%）。通常，只對一個主要終點(diǎn)進(jìn)行療效的假設(shè)檢驗(yàn)可能不太適宜，因?yàn)闆]有同時考慮療效指標(biāo)和安全性指標(biāo)。評價安全性時，研究者主要為了證明試驗(yàn)組不良事件發(fā)生率或其他安全性指標(biāo)優(yōu)于對照組，或不劣于對照組、或等效。因此，作者提議，臨床試驗(yàn)除傳統(tǒng)的假設(shè)檢驗(yàn)外，還可以使用將安全性和療效綜合考慮在內(nèi)的復(fù)合型假設(shè)檢驗(yàn)。比如，研究者可能對與對照組相比的療效指標(biāo)的非劣效性及安全性指標(biāo)的優(yōu)效性感興趣。在這種情形下，我們考慮證明試驗(yàn)的無效假設(shè)（H0）為：非NS，N指的是療

　　效方面非劣效，S指的是安全性指標(biāo)優(yōu)效。當(dāng)無效假設(shè)被拒絕，則證明了備選假設(shè)（Ha）成立：NS，即試驗(yàn)藥物療效非劣效于活性對照藥物，安全性優(yōu)效于對照藥物。統(tǒng)計學(xué)檢驗(yàn)的統(tǒng)計量基于無效假設(shè)產(chǎn)生?？尚哦刃枰⒁獾氖?，復(fù)合型假設(shè)檢驗(yàn)需控制整體一類錯誤率，療效指標(biāo)一類錯誤率在α1水平，安全性指標(biāo)一類錯誤率在α2水平。從單一假設(shè)檢驗(yàn)增加到復(fù)合型假設(shè)檢驗(yàn)，需增加樣本量。

　　二、樣本量估算的不穩(wěn)定性

　　臨床試驗(yàn)樣本量通常根據(jù)已有的小樣本預(yù)試驗(yàn)結(jié)果或者研究者根據(jù)經(jīng)驗(yàn)預(yù)測的數(shù)據(jù)計算的。這兩種數(shù)據(jù)都很有可能與實(shí)際情況相差甚遠(yuǎn)，這樣估算的樣本量就會有很大偏差。目前需要探討的問題是，傳統(tǒng)方法樣本量估算的數(shù)據(jù)到底有多靈敏（穩(wěn)定）。為此，作者假定試驗(yàn)終點(diǎn)指標(biāo)是符合正態(tài)分布的連續(xù)型變量，模擬了一個簡單的樣本量計算過程。結(jié)果顯示，基于小樣本預(yù)試驗(yàn)數(shù)據(jù)計算的樣本量可能無法滿足療效檢驗(yàn)的準(zhǔn)確度。如果兩組試驗(yàn)數(shù)據(jù)的顯著性差異在0.05附近，那么樣本量估算可能極大影響整體試驗(yàn)結(jié)果，導(dǎo)致假陰性結(jié)果。使用s2/δ2的中位數(shù)估算樣本量比常規(guī)使用均數(shù)估算樣本量誤差會小一些。但是實(shí)際計算過程中，我們很難得到s2/δ2的精確中位數(shù)。這時應(yīng)用自助法（bootstrap）可能更實(shí)用一些。

　　三、盲法的完整性

　　雙盲臨床試驗(yàn)中，隨機(jī)化可降低偏倚的發(fā)生。但是人們的好奇天性會導(dǎo)致研究者及受試者去猜測受試者到底接受了哪種治療。為保證盲法的完整性，防止治療過程的偏倚，最常見的做法是區(qū)組隨機(jī)過程使用較大的區(qū)組數(shù)。但是我們?nèi)绾螜z驗(yàn)盲法的完整性？判斷盲法是否被破壞，有一種方法是在試驗(yàn)揭盲前直接詢問受試者，要他們猜測自己被分在哪一組，然后比較受試者猜測結(jié)果與實(shí)際分組的差異，這樣就能判斷盲法是否被破壞。已有研究者進(jìn)行了類似的調(diào)查，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）資助了一項(xiàng)隨 機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)束時，190名受試者接受了一份問卷調(diào)查，猜測自己被分到了哪一組。與實(shí)際分組情況比 較后，發(fā)現(xiàn)盲法是被破壞的，許多受試者猜出了自己的實(shí) 際分組。研究者也可接受類似的調(diào)查，分析研究者的盲法 是否被破壞。如果在試驗(yàn)結(jié)束時進(jìn)行了類似調(diào)查，一個有爭議的問 題是，如果試驗(yàn)結(jié)果很好，治療組與對照組療效有顯著性 差異，還要不要做盲法完整性的驗(yàn)證？另外，如果一項(xiàng)結(jié) 果很好的臨床試驗(yàn)，盲法被破壞了，該采取何種措施？

　　四、臨床終點(diǎn)指標(biāo)的選擇

　　主要應(yīng)答指標(biāo)的選擇至關(guān)重要，被稱為臨床終點(diǎn)，需要在試驗(yàn)開始時就確定。在科學(xué)或醫(yī)學(xué)問題的研究中，樣本量估算時采用的可信度一般是80%。為了達(dá)到預(yù)期可信 度，不同的研究設(shè)計和檢驗(yàn)假設(shè)需要的樣本量不同。如上所述，在試驗(yàn)組和對照組進(jìn)行非劣效檢驗(yàn)時，樣本量計算還要取決于非劣效試驗(yàn)界值。與研究終點(diǎn)指標(biāo)一 樣，非劣效試驗(yàn)界值可以是絕對值變化，也可以是相對值 變化。為了臨床試驗(yàn)的成功，一般情況下，在方案設(shè)計過程中，申辦者會慎重評估后，選擇研究終點(diǎn)類型，有臨床意義的差值及非劣效試驗(yàn)界值。面對不一致的結(jié)果，會產(chǎn)生一系列問題：首先，哪一個研究終點(diǎn)是真實(shí)可靠的？其次，派生出的研究終點(diǎn)是基于同一研究人群的同一數(shù)據(jù)集，如何把獲得的一個研究終 點(diǎn)的臨床信息進(jìn)行轉(zhuǎn)化，以上問題尚需進(jìn)一步研究。

　　五、方案修改的影響

　　在臨床試驗(yàn)進(jìn)行期間進(jìn)行方案的修改是很常見的。方案修改的原因、修改內(nèi)容以及確保整個試驗(yàn)的療效和完整性而對變更進(jìn)行的校正（統(tǒng)計學(xué)和臨床上）均需要進(jìn)行相應(yīng)描述。在進(jìn)行方案修改前，一定要評估，新的偏倚或變化對改變結(jié)果的潛在風(fēng)險。重要的是要區(qū)別、控制并消除或減少偏倚或變化因素。如果修改了試驗(yàn)過程或統(tǒng)計方法，研究結(jié)束時原來的樣本量不一定能檢驗(yàn)出試驗(yàn)組有臨床意義的變化。另外，隨著方案修改，可信度會降低，建議每一次方案修改時，都應(yīng)考慮達(dá)到預(yù)期可信度需要的樣本量。方案修改最重要的影響之一，會改變目標(biāo)研究人群，最常見的就是修改入選、排除標(biāo)準(zhǔn)。對此，存在的質(zhì)疑是，如果忽略研究人群的改變，試驗(yàn)結(jié)束時的結(jié)論是否準(zhǔn)確可信。監(jiān)管部門尚無對研究啟動后的方案修改進(jìn)行規(guī)定。建議對方案修改的程度及允許方案修改的次數(shù)等，制定相應(yīng)的監(jiān)管指導(dǎo)原則，以保證原研究的療效和完整性。另外，建議采用敏感性分析評價方案修改的影響。

　　六、兩階段橋接適應(yīng)性試驗(yàn)設(shè)計

　　適應(yīng)性設(shè)計方法有很多種，本文只探討兩階段橋接適應(yīng)性設(shè)計。此種設(shè)計第一階段為“學(xué)習(xí)”階段，第二階段為“驗(yàn)證”階段。“學(xué)習(xí)”階段，可設(shè)計試驗(yàn)的中止條件， 如安全性、無療效、療效顯著等。橋接設(shè)計指的是兩階段 的數(shù)據(jù)可以合并，進(jìn)行最終的統(tǒng)計分析。兩階段橋接適應(yīng)性設(shè)計在實(shí)際操作中存在以下四種情況：

　　•兩階段的研究目的一致，終點(diǎn)指標(biāo)一致；
　　•研究目的一致，終點(diǎn)指標(biāo)不同；
　　•研究目的不同，終點(diǎn)指標(biāo)相同；
　　•研究目的和終點(diǎn)指標(biāo)均不相同；

　　后三種情況下，樣本量計算很容易出現(xiàn)爭議。兩階段研究的目的和終點(diǎn)指標(biāo)不相同，還存在以下問題：首先，如何控制整體一類錯誤率？其次，O’Brien-Fleming界值法還適用嗎？最后，兩階段的數(shù)據(jù)如何合并分析？

　　七、臨床試驗(yàn)的多重性

　　臨床試驗(yàn)中多重性可能存在以下幾種情況：

　　•多個治療組（不同劑量）
　　•多個終點(diǎn)
　　•多個時間點(diǎn)
　　•中期分析
　　•樣本量假說的多重檢驗(yàn)
　　•變量/模型選擇
　　•亞組分析

　　臨床試驗(yàn)的多重性會增加一類錯誤發(fā)生的概率，研究者面對多種分析結(jié)果，會傾向于選擇最有利的結(jié)果，從而增加試驗(yàn)假陽性的可能性。目前，法規(guī)對多重性問題的處 理尚不明確。通過調(diào)整α值控制整體一類錯誤的最經(jīng)典的方法是總I型錯誤率（family-wise error rate）。調(diào)整的具體辦法如下：如果試驗(yàn)有k個因素進(jìn)行兩組比較，整 體一類錯誤為α，那么每次假設(shè)檢驗(yàn)的顯著性水平需可設(shè)定為α/k。目前最常見的其他方法還有Bonferroni法、Tukey法以及Dunnett法等。對臨床試驗(yàn)中所有可能的水平α調(diào)整是為了避免由于偶然性/機(jī)會導(dǎo)致的試驗(yàn)結(jié)果假陽性。如果提交給法規(guī)部門 批準(zhǔn)的申請主要依據(jù)一個主要終點(diǎn)的數(shù)據(jù)，那么沒有必要調(diào)整α。但是如果是依據(jù)多個終點(diǎn)指標(biāo)的數(shù)據(jù)，那必須進(jìn)行α調(diào)整，以證明結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)差異不是由于偶然性導(dǎo)致的。

　　八、獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會

　　臨床試驗(yàn)中應(yīng)設(shè)立獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會（Independent Data Monitoring Committee， IDMC），基本職責(zé)是負(fù)責(zé) 進(jìn)行連續(xù)的安全性監(jiān)測和期中分析，旨在保證臨床試驗(yàn)的 質(zhì)量、療效、完整性和真實(shí)性，并向申辦者提供建議。對IDMC，最重要的是要保持獨(dú)立，要獨(dú)立于臨床研究相關(guān)的所有活動。然而，在實(shí)際情況中，申辦者領(lǐng)導(dǎo)IDMC的職能，常出現(xiàn)以下問題：首先，申辦者未與委員溝通，制定IDMC章程，對角色、職責(zé)、功能和相關(guān)活動進(jìn)行規(guī)定。有時，甚至在首次召開IDMC會議前，已經(jīng)有受試者參加了研究。其次，在許多情況下，申辦者未與委員溝通而對方案或隨機(jī)表進(jìn)行了變更，致使委員們很難履行工作職責(zé)。

　　還有哪些常遇問題？

　　除了以上所述，臨床試驗(yàn)中還常遇到如下問題：

　　•用于受試者療效評估的儀器校正（或調(diào)查問卷），是否提出了正確問題；
　　•缺失數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學(xué)處理方法：是否是通常應(yīng)用 最近一次觀察的結(jié)轉(zhuǎn)（Last observation carry forward）；
　　•在陽性對照試驗(yàn)中，非劣效界值的確定在統(tǒng)計學(xué)意義及臨床意義上是否合理；
　　•對橋接研究或國際多中心臨床試驗(yàn)的樣本量計算：每一地區(qū)選擇的樣本量是否充足；
　　•在劑量遞增試驗(yàn)中使用傳統(tǒng)法則：其他法則是否應(yīng)被考慮；
　　•中藥評價：目前評價西藥的研究設(shè)計、分析方法、 法規(guī)要求是否適用于中藥評價；
　　•生物仿制藥的相似性評價：化學(xué)藥品和生物制品差異很大，評價藥品生物等效性的研究設(shè)計及分析方法、法規(guī)要求是否適用于生物仿制藥。