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　　微流控芯片已經(jīng)發(fā)展成為一門涉及材料、化學、物理、微機電、生物、醫(yī)學等領域的綜合性交叉學科，我從2003年研究生階段在導師田昭武院士的引領下有幸進入這個前沿領域，先后從事基礎研究、應用研究、產(chǎn)品開發(fā)工作，到今天開始走上創(chuàng)業(yè)的道路，也僅僅只能說局部地領略到微流控芯片這個偉大“藝術平臺”的魅力。

　　因此，今天在有限的時間里，我主要結合個人體會談談微流控芯片技術的一些觀點，希望能夠起到“拋磚引玉”的作用。

　　另外，本人在博士后階段師從于微流控芯片領域著名專家——林炳承教授，此次分享的內容部分引用了中科院團隊近二十年來在微流控芯片領域豐碩的科研成果，以及導師林炳承教授的觀點。

　　今天我和大家分享的主題是“微流控芯片——注定要被深度產(chǎn)業(yè)化的科學技術”。

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　　1.1 微型化、集成化和智能化

　　微型化、集成化和智能化，是現(xiàn)代科技發(fā)展的一個重要趨勢。伴隨著微機電加工系統(tǒng)（MEMS）技術的發(fā)展，電子計算機已由當年的“龐然大物”演變成由一個個微小的電路集成芯片組成的便攜系統(tǒng)，甚至是一部微型的智能手機。

　　與之發(fā)展類似，今天我們介紹的微流控芯片，又稱芯片實驗室（Lab-on-a-Chip），是一種以在微納米尺度空間中對流體進行操控為主要特征的科學技術，具有將生物、化學等實驗室的基本功能諸如樣品制備、反應、分離和檢測等縮微到一個幾平方厘米芯片上的能力，其基本特征和最大優(yōu)勢是多種單元技術在整體可控的微小平臺上靈活組合、規(guī)模集成。

　　1.2 各種材質和功能的微流控芯片及實驗室相關配套儀器

　　微流控芯片早期也是從MEMS技術發(fā)展而來，通過微加工工藝在硅、金屬、高分子聚合物、玻璃、石英等材質的基片上，加工出微米至亞毫米級的流體通道、反應或檢測腔室、過濾器或傳感器等各種微結構單元，而后在微米尺度空間對流體進行操控，配合流體控制或分析儀器自動完成生物實驗室中的提取、擴增、萃取、標記、分離、分析，或者細胞的培養(yǎng)、處理、分選、裂解、分離分析等過程。

　　1.3 微流控芯片的發(fā)展及應用領域

　　上世紀90年代初，A.Manz等人采用芯片實現(xiàn)了此前一直在毛細管內完成的電泳分離，顯示了它作為一種分析化學工具的潛力；90年代中期，美國國防部提出對士兵個體生化自檢裝備的手提化需求催生了世界范圍內微流控芯片的研究；在整個90年代，微流控芯片更多的被認為是一種分析化學平臺，因此往往和“微全分析系統(tǒng)”（Micro Total Analysis System， u-TAS）概念混用。因此，原則上，微流控芯片作為一種“微全分析”技術平臺可以應用于各個分析領域，如生化醫(yī)療診斷、食品和商品檢驗、環(huán)境監(jiān)測、刑事科學、軍事科學和航天科學等重要應用領域，其中生物醫(yī)學分析是熱點。

　　2000年G. Whitesides等關于PDMS軟刻蝕的方法在Electrophoresis上發(fā)表，2002年S. Quake等以微閥微泵控制為主要特征的“微流控芯片大規(guī)模集成”文章在Science上發(fā)表，這些里程碑式的工作使學術界和產(chǎn)業(yè)界看到了微流控芯片超越“微全分析系統(tǒng)”的概念而發(fā)展成為一種重大的科學技術的潛在能力。例如，利用微流控芯片作為一種微反應器，通過在微流控芯片上開展組合化學反應或結合液滴技術，有望用于藥物合成與篩選，或納米粒子、微球、晶體等的高通量、大規(guī)模制備，甚至形成一種“芯片上的化工廠或制藥廠”。

　　

　?。ǘ┪⒘骺匦酒膽?zhàn)略意義

　　自微流控芯片誕生以來，一直受到學術界和產(chǎn)業(yè)界的極大關注。2001年，“Lab on a Chip”雜志創(chuàng)刊，它很快成為本領域的一種主流刊物，引領世界范圍微流控芯片研究的深入開展。2004年美國Business 2.0雜志在一篇封面文章把芯片實驗室列為“改變未來的七種技術之一”。2006年7月Nature雜志發(fā)表了一期題為“芯片實驗室”專輯，從不同角度闡述了芯片實驗室的研究歷史、現(xiàn)狀和應用前景，并在編輯部的社評中指出：芯片實驗室可能成為“這一世紀的技術”。至此，芯片實驗室所顯示的戰(zhàn)略性意義，已在更高層面和更大范圍內被學術界和產(chǎn)業(yè)界所認同。

　　2.1 作為一種戰(zhàn)略性的科學技術，微流控芯片的發(fā)展有它的內在必然性

　　首先，微型化是人類社會發(fā)展的一種趨勢，面對我們所生存的已經(jīng)消耗過度的地球，微型化反映了人類對資源枯竭的憂慮和對資源利用的優(yōu)化。其次，世界上有太多的技術和流體操控有關，而當被操控的流體在一個微米尺度的空間里流動的時候，會出現(xiàn)很多新的現(xiàn)象，其中的一部分至今還沒有被我們所充分認識。第三則是基于對系統(tǒng)研究的需求。系統(tǒng)學研究整體，更研究構成整體的各個局部之間的相互聯(lián)系，自古以來，人類一直缺少微小但又能操控全局的工具，微流控芯片能承載多種單元技術并使之靈活組合和規(guī)模集成的特征使其可能成為系統(tǒng)研究的重要平臺。

　　2.2 微流控芯片的戰(zhàn)略意義還根植于它和信息科學、信息技術的特殊關系

　　一般認為，在二十世紀，人們借助于電子在半導體或金屬中流動得到的“信息”，成就了具有戰(zhàn)略意義的信息科學和信息技術；而在二十一世紀，通過帶有可溶性生物分子或懸浮細胞的水溶液在微流控芯片通道或平面上流動以研究生命，理解生命，以至部分地改造生命，將有可能同樣成就一種新的具有戰(zhàn)略意義的科學技術：微流控學。因為，“生命”和“信息”構成了現(xiàn)代科學技術的核心。

　　2.3 微流控芯片——當今國家產(chǎn)業(yè)轉型的一種先導型科學技術

　　微流控芯片是注定要被深度產(chǎn)業(yè)化的科學技術。這種判斷首先當然是源于全球性產(chǎn)業(yè)轉型需求的不可逆轉，需求加劇，進程加快；另一方面，或許更為重要的，則是基于對這一科學技術在一些重大領域不可替代性的認識，而這種認識只是在最近的若干年內才被人們所逐步接受。它很可能發(fā)展成為當今產(chǎn)業(yè)轉型的一種模式，對以生物經(jīng)濟為代表的新型經(jīng)濟產(chǎn)生重要影響。例如未來幾年內，如果將微流控芯片與“生物手機”、“互聯(lián)網(wǎng)+”進一步結合，這樣一個由一種新興技術引發(fā)的可能具有全局性影響的趨勢，是否能夠因此誕生一批“風口”行業(yè)值得大家期待。

　　（三）基于微流控芯片的代表性關鍵技術

　　3.1 新一代床邊診斷（point of care test，POCT）技術——Microfluidics-based POCT

　　POCT可直接在被檢者身邊提供快捷有效的生化指標，現(xiàn)場指導用藥，使檢測、診斷、治療成為一個連續(xù)過程，對于疾病的早期發(fā)現(xiàn)和治療具有突破性的意義。

　　POCT儀器發(fā)展趨勢應是小型化、“傻瓜”式，操作簡單，無需專業(yè)人員，直接輸入體液樣本，即可迅速得到診斷結果，并將信息上傳至遠程監(jiān)控中心，由醫(yī)生指導保健。目前，市場上有多種即時診斷方法，簡單的流動測試工作沒有流體管理技術，而當測試復雜性增加時，微流控技術是必要的。微流控芯片所具有的多種單元技術在微小可控平臺上靈活組合和規(guī)模集成的特點已使其成為現(xiàn)代POCT技術的首選，經(jīng)過近年的發(fā)展，已涌現(xiàn)了一批微流控芯片POCT分子診斷和免疫診斷的成功案例。

(Cited from: Commercialization of micro?uidic point-of-care diagnostic devices， Lab Chip， 2012，12， 2118-2134)

　　3.2 超高通量篩選的主流平臺——微流控液滴芯片

　　在微流控芯片通道上加入兩種互不相溶的液體，將其中的分散相以微小體積單元（10-15 L-10-9 L）的形式和極快的速度（100-10000個/秒）分散于連續(xù)相中，即可形成用作微反應器或微量生化樣品載體的液滴。微流控芯片液滴已被認為是迄今為止最重要的微反應器，能提供一種在單分子和單細胞層面快速開展超大規(guī)模，超低含量反應的平臺。液滴操控靈活，形狀可變，大小均一，又有優(yōu)良的傳熱傳質性能，產(chǎn)生頻率已達數(shù)十到數(shù)百KHz，在高通量藥物篩選和材料篩選領域顯示了巨大的潛力。

(Cited from: Reactions in Droplets in Microfluidic Channels， Angew. Chem. Int. Ed. 2006， 45， 7336-7356)

　　3.3 哺乳動物細胞及其微環(huán)境操控平臺——微流控芯片仿生實驗室

　　由于微流控芯片的構件尺寸和細胞吻合，并可同時測定物理量、化學量和生物量，它已成為對哺乳動物細胞及其微環(huán)境進行操控的最具潛力的平臺。目前已可以構建微米量級且相對封閉的三維細胞培養(yǎng)、分選、裂解等操作單元，并把這些單元成功延伸到組織和器官。器官芯片是一種更接近仿生體系的模式，可在一塊幾平方厘米的芯片中培養(yǎng)各種活體細胞，形成組織器官，乃至由不同器官芯片進一步組成活體芯片，從而模擬一個活體的行為并研究活體中整體和局部的種種關系。在藥學領域，器官芯片將被部分替代小白鼠等模型動物，用于驗證候選藥物，開展毒理和藥理作用研究。

　　（四）微流控芯片的產(chǎn)業(yè)化現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢

　　4.1 微流控芯片的市場前景

　　微流控芯片作為一種革命性的技術平臺，其市場前景顯然是極其巨大的。最近幾年微流控芯片取得了突破性進展，引起產(chǎn)業(yè)界的極大關注。這些突破性進展主要表現(xiàn)在兩個方面，一是已涌現(xiàn)出一批關健性技術，它們在很大程度上具有不可替代性，并因此形成以醫(yī)學和藥學為代表，覆蓋面很寬的應用領域，例如最近發(fā)展起來的器官芯片、液滴微流控芯片。其中，器官芯片或人體芯片，有望部分代替藥物研發(fā)過程中的臨床前動物實驗，最大限度地節(jié)約研發(fā)成本、縮短研發(fā)周期，并且解決動物權等倫理問題，具有極其巨大的潛在市場價值。

　　二是其中的一些應用已經(jīng)或正在形成規(guī)模產(chǎn)業(yè)，例如基于微流控技術的新一代床邊診斷（Microflluidics-based POCT)系統(tǒng)，被產(chǎn)業(yè)界認為目前最有可能成為“Killer Appliction”（殺手級應用）的微流控芯片產(chǎn)品，其市場預計從2013年的16億美元增長到2019年的56億美元。

（微流控即時診斷市場預測，法國市場研究機構Yole Development提供的數(shù)據(jù)，轉載自互聯(lián)網(wǎng)）

　　4.2 目前市場上幾種代表性微流控芯片產(chǎn)品

　　4.3 微流控分析芯片產(chǎn)品現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢

　　總體而言，當前的微流控芯片產(chǎn)品及發(fā)展趨勢總結如下（個人觀點，供探討）：

　　4.4 微流控芯片產(chǎn)業(yè)化關鍵問題（個人觀點，供探討）：

　　（1）技術：需要解決微流控芯片批量生產(chǎn)工藝（微加工、鍵合、表面修飾）；
　　重點是要解決芯片質控問題。

　　（2）人才：急需多學科交叉人才、企業(yè)研發(fā)人員、專業(yè)化市場人員進行微流控芯片產(chǎn)品的開發(fā)及推廣；國內芯片人才特別是在企業(yè)從事產(chǎn)品開發(fā)的芯片技術人員較為缺乏，專業(yè)的人做專業(yè)的事！這個很重要。

　?。?）產(chǎn)品：急需具有“Killer Application”特征的微流控產(chǎn)品引領行業(yè)市場（產(chǎn)業(yè)界一致看好microfluidics-based POCT 系統(tǒng)）；普遍認為poct最大市場是應用于醫(yī)療診斷行業(yè)，這個行業(yè)市場最為巨大毫無爭議；或許在中國，食品安全、環(huán)境檢測是否能夠首先成為“中國特色”的killer application的一個案例，值得探討？

　?。?）資本：需要有長遠目標的資本或金融機構的積極介入與扶持；個人認為，微流控芯片實驗室已經(jīng)到了產(chǎn)業(yè)化的前夕，希望有遠見的企業(yè)家盡快介入到這一技術的發(fā)展過程中來，大家同舟共濟，一起滾打幾年，一起來改進技術，培育市場，共同發(fā)展。某種意義上說，這也是一種機會，等市場完全成熟了再介入進來可能就太晚了一些。

　?。?）政策支持、強強合作：具有強大研發(fā)實力的企事業(yè)單位和豐富技術積累的科研院所鼎力合作）。

　　未來展望

　　未來十年、二十年內，微流控芯片注定成為一種被深度產(chǎn)業(yè)化的科學技術，世界范圍內的微流控芯片的科學研究及產(chǎn)業(yè)競爭也將日趨激烈。中國被認為是在微流控芯片領域研究水平較高的國家之一，但國內的微流控芯片產(chǎn)業(yè)仍處于起步階段，僅有為數(shù)不多的微流控產(chǎn)品面世，遠落后于歐美等發(fā)達國家。盡管如此，我們欣喜地發(fā)現(xiàn)，近年來中國開始有越來越多的微流控技術專家、市場化專業(yè)人士，以及科研院校、企事業(yè)單位、投資機構，關注并投身于微流控芯片產(chǎn)業(yè)化。我們有理由相信，微流控芯片在中國的成功產(chǎn)業(yè)化值得期待。

　　最后希望更多關注微流控芯片的人，更多地參與到這個領域來，共同努力！MicroChip，BigWorld！

　　Q&A

　　1. 葉博士您好，請問在POCT領域，微流控應用比較成熟的方向有哪些？上面看到雅培的血氣分析儀，國內這方面有產(chǎn)品的，有哪些方向？領頭的企業(yè)是？
　　葉博士：目前，POCT，微流控芯片的主要應用主要是在體外診斷領域。理論上，傳統(tǒng)的生化、免疫的POCT檢測技術比較容易、也最可能在微流控芯片平臺上實現(xiàn)。如前所述，微流控POCT領域的產(chǎn)業(yè)化是現(xiàn)在所有人最為關注的方向。也已經(jīng)有不少的企業(yè)開始開展微流控POCT產(chǎn)品的開發(fā)。包括一些以微流控芯片為主要核心技術的生物企業(yè)，例如博奧生物、天津微納芯等等；另外據(jù)我所知，很多的傳統(tǒng)POCT，例如免疫層析試紙的企業(yè)，也都有在開展微流控芯片產(chǎn)品的研發(fā)。

　　2. 葉博士您好，以安捷倫2100為例，雖然其目前作為微流控電泳已經(jīng)比較成熟，但其耗材成本卻遠高于毛細管電泳，更高于傳統(tǒng)手工電泳，這個問題您怎么看？
　　葉博士：在微流控芯片電泳方面，Agilent 2100 生物分析儀已經(jīng)取代了繁瑣的凝膠電泳技術成為RNA 樣品質量控制 (QC) 的行業(yè)標準。同時在 DNA 片段分析和蛋白樣品 SDS-PAGE  分析中迅速取代凝膠電泳技術。由于國內產(chǎn)業(yè)化落后和技術壟斷，目前國外的微流控產(chǎn)品的確在儀器和芯片價格上還很高，這與目前整個儀器分析領域的情況是一樣的。希望未來在微流控芯片產(chǎn)業(yè)化方面，國內的企業(yè)能夠開發(fā)生產(chǎn)更多國產(chǎn)化的、性價比高的微流控產(chǎn)品，從而解決這一成本問題。

　　3. 葉博士您好，對微流控技術分離CTC細胞是否關注，能否幫我們做一個進展綜述，謝謝！
　　葉博士：在微流控芯片平臺上進行CTC細胞的篩選和檢測，是目前的一大研究熱點。這個咱們可以線下進一步交流？

　　4. 葉博士您好，Nanotube-based POCT與微流控是同一類技術嗎，一個是納米級的，一個是微米級的。
　　葉博士：現(xiàn)在微流控領域有一個重要的發(fā)展方向，微納流控，事實上，納米級的通道中流體的運行與微米級結構中有相同的地方，也有許多截然不同的現(xiàn)象和原理。

　　5. 葉博士您好，我認為微流控不可能完全取代傳統(tǒng)大儀器。雖然優(yōu)點多，但是因為小，質量控制就很難做。對加工人員要求高，后續(xù)儀器大，也都是瓶頸。除非現(xiàn)在的微流控擺脫目前材質的局限，而且真正出現(xiàn)一個killer應用，其它的儀器完全無法做或者做的效果很差。
　　葉博士：不同的分析技術各有優(yōu)缺點，微流控芯片在分析領域作為“微全分析”的一種工具，在現(xiàn)場、快速、無需專業(yè)人員操作、低成本上，對比大型分析儀器，具有顯著的優(yōu)勢，適合于現(xiàn)場快速篩查。目前的電子微加工工藝已經(jīng)非常成熟，并且已經(jīng)有成功的微流控芯片商業(yè)化的案例。只能說產(chǎn)業(yè)化的成功，不是簡單依靠某一個工藝技術而實現(xiàn)。

　　6. 葉博士您好，比如幾十個微米級別的精細金屬模具的加工能力，國內就跟不上。這方面國外就做得很成熟，但是價格很高。這是個空白，也是個商機。
　　葉博士：非常贊同這個觀點，微流控芯片是挑戰(zhàn)，也是機遇。從我產(chǎn)品開發(fā)的經(jīng)驗上來講，一個成功的微流控芯片產(chǎn)品，并非一定要追求“過分”的“微”而“全”，例如在食品安全，或者環(huán)境水檢測，樣本量一般不去考慮納升或者微升；另外，一個好的產(chǎn)品，或許可以是解決某一方面的“痛點”，如執(zhí)行客戶操作最簡便的芯片分析功能；實現(xiàn)這個產(chǎn)品目標，即使是“毫流控”也未嘗不可，而并不一定要幾微米或幾十微米級別的芯片。

　　來源：霆科生物、貝殼社　作者：葉嘉明